Universidade de Indiana identifica a enzima IDOL como novo alvo terapêutico para a doença de Alzheimer

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Indiana descreveram uma possível nova abordagem para tratar a doença de Alzheimer ao mirar uma enzima cerebral chamada IDOL. Em experimentos de laboratório, retirar essa enzima dos neurônios levou a uma redução acentuada de placas amiloides - uma das marcas biológicas centrais do Alzheimer - e os achados também sugerem que o cérebro pode ficar mais capaz de suportar os danos associados à doença.

Um novo caminho em meio à busca por terapias para a doença de Alzheimer

A proposta aparece enquanto a ciência segue procurando opções mais eficazes contra o Alzheimer. Nos últimos anos, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) autorizou dois fármacos modificadores da doença, lecanemab e donanemab, que atuam removendo o acúmulo de placas amiloides no cérebro. Esses tratamentos podem contribuir para estabilizar pacientes ao retardar a progressão do quadro.

Para a equipe da Universidade de Indiana, mirar o gene IDOL pode representar uma estratégia distinta para enfrentar o Alzheimer, com potencial de melhorar a comunicação entre células cerebrais e favorecer um metabolismo lipídico equilibrado.

“O que torna isso empolgante é que agora temos um alvo específico que pode levar a um novo tipo de tratamento”, disse Kim, professor de Genética Médica e Molecular P. Michael Conneally. “Acreditamos que o IDOL nos proporcionará uma estratégia alternativa para tratar a doença de Alzheimer. O direcionamento de enzimas no desenvolvimento de medicamentos oferece vantagens importantes devido aos seus sítios ativos bem definidos, ou ‘bolsas’, onde os medicamentos podem se ligar e bloquear sua atividade. Essa precisão significa que podemos projetar moléculas que atingem o alvo certo com efeitos colaterais mínimos.”

Como o estudo foi conduzido e o que os cientistas queriam testar

Os dados foram divulgados na revista Alzheimer e Demência: o Jornal da Associação de Alzheimer. Para investigar o papel do IDOL, os autores desenvolveram dois modelos animais diferentes da doença de Alzheimer, eliminando o gene IDOL em tipos distintos de células do cérebro, incluindo neurônios e microglia (células imunológicas do sistema nervoso).

A expectativa inicial era que a microglia tivesse maior protagonismo na limpeza das placas amiloides, já que essas células ajudam a remover material nocivo do cérebro e são as principais produtoras de IDOL.

Experimentos com células cerebrais revelam resultados surpreendentes

O desfecho, porém, foi outro: os resultados mais marcantes apareceram quando o IDOL foi removido especificamente dos neurônios.

Hande Karahan, doutora e professora assistente de pesquisa em genética médica e molecular, relatou que a deleção do gene IDOL nos neurônios diminuiu não só os níveis de placas ateroscleróticas, como também os níveis de apolipoproteína E (APOE), uma proteína fortemente ligada à doença de Alzheimer. Uma variante dessa proteína, a APOE4, é considerada o maior fator de risco genético para o Alzheimer de início tardio. A APOE também desempenha um papel importante na regulação do metabolismo lipídico no cérebro.

Benefícios potenciais além da remoção da placa bacteriana

Além da queda nas placas, os pesquisadores observaram aumento nos níveis de receptores ligados à regulação da APOE e das placas amiloides depois que a enzima foi retirada dos neurônios. Esses receptores são relevantes para sustentar uma comunicação saudável entre neurônios e para o metabolismo de lipídios no cérebro.

Resiliência ao declínio cognitivo pode ser parte do efeito

Karahan acrescentou que trabalhos anteriores indicaram que ativar uma via relacionada pode ajudar pessoas com Alzheimer a manter mais resiliência ao declínio cognitivo, mesmo quando há grande acúmulo de placas.

“Isso é especialmente importante do ponto de vista clínico, porque os pacientes geralmente recebem o diagnóstico da doença após acumularem uma carga substancial de placas amiloides no cérebro. Não apenas diminuir os níveis de amiloide, mas também aumentar a resiliência a essas alterações patológicas pode maximizar os benefícios clínicos”, disse Karahan. “O direcionamento do IDOL neuronal pode oferecer múltiplos benefícios terapêuticos na doença de Alzheimer, reduzindo simultaneamente a carga amiloide e aumentando os efeitos neuroprotetores.”

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