Autópsia rara sugere por que o aducanumab falhou contra o Alzheimer

Tínhamos muita esperança nas novas gerações de medicamentos para a doença de Alzheimer, mas, infelizmente, muitos deles simplesmente não estão entregando o desempenho que se imaginava.

Uma autópsia cerebral rara agora dá uma pista do motivo.

De acordo com um estudo de caso recente publicado na JAMA, um medicamento para Alzheimer já descontinuado, chamado aducanumab, pode ter falhado em parte porque não alcança todas as “dobras” e camadas do cérebro.

Uma análise pós-morte de um paciente do sexo masculino, que recebeu 30 doses de aducanumab ao longo de 4,5 anos, mostrou que apenas algumas regiões cerebrais foram “limpas” de placas de amiloide-beta e emaranhados de tau.

Em outras áreas, esses marcadores associados ao declínio cognitivo ainda apareciam em grande quantidade.

"Muitos relatos anteriores mostraram ou uma depuração extensa de amiloide ou uma depuração limitada", explica o neuropatologista Edward Lee, da Universidade da Pensilvânia.

"Este caso representou um cenário único de 'Cachinhos Dourados', em que algumas regiões eliminaram amiloide e outras não. Isso nos permitiu comparar diretamente o que aconteceu depois em regiões cerebrais vizinhas e entender melhor a relação entre amiloide, tau e neurodegeneração."

Aducanumab e a remoção de placas de amiloide-beta

Atualmente, muitos fármacos para Alzheimer se concentram principalmente em remover placas de amiloide-beta e também os emaranhados de tau, que podem se acumular no cérebro e que estão ligados ao declínio cognitivo em alguns (mas não em todos) os casos.

Diversas pesquisas com esses medicamentos antiamiloide em camundongos já indicaram resultados promissores para a cognição; porém, com frequência, esses efeitos não se reproduzem em humanos.

Um exemplo disso é o aducanumab.

Em 2021, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA, na sigla em inglês) acelerou de forma controversa a aprovação desse remédio para tratar a doença de Alzheimer, com base em resultados ainda muito preliminares.

O aducanumab é um anticorpo direcionado ao beta-amiloide, criado para remover essas placas do cérebro, mas em pacientes humanos apresentou resultados mistos e difíceis de interpretar.

Em 2024, a fabricante do medicamento, a Biogen, interrompeu a produção do aducanumab "para repriorizar seus recursos na doença de Alzheimer".

Agora, o cérebro de um paciente tratado com esse fármaco em um ensaio clínico expôs algumas de suas limitações.

O que a autópsia revelou sobre a penetração do medicamento no cérebro

Quatro anos após receber a dose final de aducanumab, o paciente de meia-idade, com comprometimento cognitivo leve, morreu.

O parente mais próximo forneceu consentimento legal para que o cérebro fosse doado à ciência, o que permitiu aos pesquisadores comparar as mudanças observadas na autópsia com exames de imagem feitos antes do ensaio clínico.

O exame pós-morte indicou uma discrepância grande na forma como esse medicamento pode ter atuado.

Ao comparar com regiões cerebrais de pacientes com demência que morreram sem ter sido tratados com aducanumab, o paciente deste caso apresentou, sim, alguns sinais encorajadores.

De modo geral, as camadas mais superficiais do cérebro exibiam menos amiloide; ainda assim, havia níveis altos de placas nas camadas corticais profundas.

Isso sugere que o medicamento talvez não tenha penetrado o suficiente nas regiões mais internas do cérebro.

Amiloide, tau e neurodegeneração: o que mudou nas áreas “limpas”

De maneira interessante, as regiões em que o amiloide aparecia em baixa quantidade também tinham menos emaranhados de tau na autópsia, e essas áreas se associavam a uma atrofia mais lenta do tecido cerebral.

Os resultados apontam que, ao remover o amiloide, pode-se impedir que a tau se acumule e cause danos aos neurônios.

"Ver os dois padrões da doença lado a lado no mesmo cérebro nos deu uma oportunidade rara de entender como a remoção de amiloide afeta outras proteínas que contribuem para a doença de Alzheimer", afirma o coautor sênior David Wolk, neurologista e diretor do Penn Alzheimer's Disease Research Center.

"As descobertas oferecem algumas das evidências humanas mais claras até hoje de que terapias antiamiloide podem limitar o acúmulo de tau e desacelerar as mudanças cerebrais que levam à perda de memória e ao declínio cognitivo."

Trata-se de apenas um estudo de caso - e a demência é uma condição altamente variável -, mas os achados fornecem ao menos uma pista importante para alguns quadros.

Embora o aducanumab não tenha dado certo, o autor principal, o neurologista Christopher Brown, considera que o amiloide continua sendo um alvo útil para medicamentos. Ele pode surgir no cérebro anos, ou até décadas, antes de aparecerem os primeiros sinais de declínio cognitivo.

"Este caso sugere que remover o amiloide cedo pode ajudar a limitar as mudanças que, no fim, danificam as células cerebrais", argumenta Brown.

"Ensaios em andamento ajudarão a determinar se iniciar o tratamento antes do começo dos sintomas pode oferecer um benefício ainda maior."

O debate: limpar beta-amiloide melhora a cognição?

Ainda assim, nem todos os cientistas se convencem de que exista um vínculo causal forte entre eliminar beta-amiloide e melhorar a cognição.

Cada vez mais, as evidências indicam que as placas de amiloide e os emaranhados de tau podem ser sintomas da demência, e não necessariamente gatilhos iniciais do problema.

Por exemplo, proteínas tau formam emaranhados de material que, acredita-se, sufocam os neurônios de dentro para fora. Mas, apesar de estarem associadas a efeitos tóxicos, alguns pesquisadores suspeitam que elas possam, na verdade, atuar para proteger o cérebro.

Se isso for verdade, então remover esses elementos não resolveria a causa subjacente - e poderia até piorar os desfechos.

Alguns cientistas alertaram que estamos presos a um "trilho" de beta-amiloide/emaranhados de tau e que é preciso pensar fora do padrão para encontrar tratamentos melhores para o Alzheimer.

"Só porque [amiloide-beta] desempenha algum tipo de papel no início - e claramente desempenha - não significa que remover a placa vai ser útil", disse o neurologista Mike Greicius, da Stanford Medicine, em 2024.

"Estamos vendo pacientes nos ensaios terem a placa retirada, mas sem qualquer impacto real na memória, no humor ou na cognição."

Em abril deste ano, uma revisão de 17 ensaios clínicos, com mais de 20.000 participantes, concluiu que medicamentos antiamiloide não apresentaram efeitos positivos clinicamente relevantes em pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve por doença de Alzheimer.

Então, será que estamos seguindo a pista errada?

Graças a pacientes que, após a morte, doaram seus cérebros e corpos à ciência, estamos mais perto de responder.

O estudo de caso foi publicado na JAMA.

Este artigo teve checagem de fatos por Clare Watson e edição de Michael Irving. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos humanos. Se você identificar um erro, por favor, avise.