Edição de base mostra o papel essencial do NANOG em embriões humanos

Os primeiros instantes da vida são ao mesmo tempo frágeis e intensos: uma única célula vira duas, depois quatro, e uma enxurrada de sinais genéticos começa a coordenar o crescimento.

Nesse roteiro inicial, um gene chamado NANOG é decisivo para o desenvolvimento embrionário. Já se sabia que isso valia para camundongos - e agora dá para afirmar, com evidências diretas, que também vale para humanos.

O que o NANOG faz no início do desenvolvimento

Nos experimentos anteriores com camundongos, os cientistas observaram que o NANOG era fundamental para a formação das primeiras células que mais tarde dariam origem ao embrião. Ele também participa da produção do saco vitelino, estrutura essencial para sustentar essas células iniciais enquanto, aos poucos, elas começam a construir um novo organismo.

A proteína codificada pelo NANOG - chamada NANOG, sem itálico - é um fator de transcrição.

Em camundongos, humanos e outros mamíferos, a função dela é controlar quais trechos do DNA serão convertidos em proteínas, quase como um “gestor de estoque” dentro da célula.

Conforme o contexto, ela consegue ativar ou desativar determinados genes, garantindo que as proteínas certas sejam produzidas na quantidade adequada e no momento correto.

Por que resultados em camundongos nem sempre se repetem em humanos

Apesar de camundongos e pessoas compartilharem muitas características anatómicas, também há diferenças evidentes entre as duas espécies. Por isso, estudos em camundongos podem sugerir o que talvez esteja a acontecer no corpo humano, mas só é possível ter certeza quando se testa diretamente.

O problema é que essa passagem costuma ser difícil: há um motivo para se recorrer a células de camundongo. A investigação envolvendo corpos, embriões e células humanos enfrenta muito mais limitações éticas do que a pesquisa com camundongos.

Agora, com um estudo cuidadosamente planeado em embriões humanos reais, uma equipa internacional liderada pela bióloga do desenvolvimento Kathy Niakan, da Universidade de Cambridge, confirmou que o NANOG de facto desempenha um papel essencial no desenvolvimento de embriões humanos - embora não da mesma forma que em camundongos.

Edição de base e CRISPR/Cas9 para desativar o NANOG

Uma das maneiras mais eficazes de entender como um gene atua - e que efeito ele provoca - é desligá-lo.

É isso que os pesquisadores costumam fazer para explorar mecanismos genéticos em modelos animais, como camundongos: eles “nocauteiam” um gene específico com técnicas de edição do genoma, como a CRISPR/Cas9, que usa enzimas para “cortar” e “colar” segmentos de DNA.

No entanto, esses métodos de nocaute podem às vezes gerar alterações fora do alvo e rearranjos do genoma. Por isso, Niakan e colegas optaram por uma estratégia diferente: a edição de base.

A pesquisa sobre o uso de edição de base em embriões humanos ainda está em fase inicial. Até agora, a maioria dos trabalhos utilizou embriões tripronucleares (que não são considerados viáveis na FIV e, por isso, muitas vezes seriam descartados).

Esses embriões apresentam características de desenvolvimento e cromossómicas anormais, razão pela qual não são usados na FIV - e, portanto, ficam mais disponíveis para investigação. Ao mesmo tempo, é justamente por serem anormais que eles dizem pouco sobre o desenvolvimento embrionário humano típico.

Que embriões foram analisados

Os embriões no centro desta pesquisa eram “excedentes”, doados por pessoas em programas de reprodução assistida e de partilha de óvulos, ou foram gerados a partir dos gametas de doadores. Ou seja, não eram tripronucleares: eram “normais”.

Esta é a primeira vez que cientistas investigam a edição de base em embriões com desenvolvimento considerado normal (que, como os pesquisadores ressaltam, não foram autorizados a se desenvolver além de 14 dias).

Ao alterar apenas uma única “letra” (base) do código genético - em contraste com as edições de dupla fita envolvidas na CRISPR - Niakan e colegas conseguiram interromper a função normal do NANOG em embriões humanos e em células-tronco embrionárias humanas, sem provocar outras mudanças indesejadas.

O que ocorreu quando o NANOG foi desligado

Com o NANOG desativado, as células do epiblasto pluripotente não conseguiram se transformar em células-tronco. Em vez disso, foram redirecionadas para formar células do saco vitelino ou da placenta.

Em outras palavras, os embriões ficaram “confusos”, investindo recursos no próprio sistema de suporte em vez de nos blocos de construção de um feto. Mas, diferentemente do que foi observado em camundongos, o NANOG não parece ser essencial para o desenvolvimento do saco vitelino em humanos.

Valor do estudo e cautelas apontadas por especialistas

Embora os resultados possam ter aplicações futuras em pesquisa e, de forma especulativa, em tecnologias reprodutivas, o cientista de células-tronco Dusko Ilic, do King’s College London, que não participou do estudo, alerta que “o valor imediato do estudo é mecanístico, não clínico”.

Ele afirma: “O trabalho também mostra o potencial da edição de base como uma ferramenta de pesquisa, mas não demonstra que a edição de embriões seja segura para uso clínico. Da mesma forma, qualquer relevância para infertilidade, falha de implantação ou perda gestacional permanece prospectiva.”

Já o biólogo do desenvolvimento Robin Lovell-Badge, do Instituto Francis Crick - que ofereceu feedback à equipa - destaca: “Quanto mais entendimento tivermos sobre os primeiros passos do desenvolvimento de embriões humanos, maior a chance de reduzir angústia, decepção e, às vezes, distúrbios debilitantes.”

A pesquisa foi publicada na Nature.